元素分析中的常見問題

元素分析是確定化合物結(jié)構(gòu)的重要手段，可以反映化合物的元素組成和結(jié)晶水?dāng)?shù)目等重要信息。元素分析是紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜等四大波譜分析的必要而有益的補(bǔ)充，是藥物結(jié)構(gòu)研究必須進(jìn)行的測試項(xiàng)目。

在一些申報資料中，申報單位在進(jìn)行該項(xiàng)檢查時未結(jié)合化合物的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行，僅進(jìn)行了完成作業(yè)式的研究，從而得出錯誤的結(jié)論。下面結(jié)合審評中的一些具體實(shí)例對元素分析中的常見問題進(jìn)行分析，希望能引起申報單位的重視。

一、忽視結(jié)構(gòu)中的結(jié)晶水/吸附水

某些化合物結(jié)構(gòu)中含有一定數(shù)目的結(jié)晶水，很多化合物還可能含有少量吸附水。在進(jìn)行化合物的元素分析時，要考慮結(jié)晶水/吸附水對結(jié)果的影響，否則，很有可能得出錯誤的結(jié)論。

1、結(jié)晶水改變的影響

含有結(jié)晶水的化合物在進(jìn)行元素分析時，常見有兩類錯誤：

（1）測試前對樣品進(jìn)行了重結(jié)晶處理，但重結(jié)晶的溶劑與合成工藝不一致，導(dǎo)致結(jié)晶水的丟失。如某化合物結(jié)構(gòu)中含有2個結(jié)晶水，合成工藝中的重結(jié)晶為異丙醇－水，但在結(jié)構(gòu)確證前對化合物采用丙酮進(jìn)行了重結(jié)晶處理，導(dǎo)致化合物結(jié)構(gòu)中結(jié)晶水?dāng)?shù)目的改變。

（2）干燥除去吸附水時造成結(jié)晶水的丟失。為消除吸附水對元素分析的干擾，在元素分析前往往對測試樣品進(jìn)行干燥處理，但如果化合物結(jié)構(gòu)中同時還含有結(jié)晶水，則應(yīng)注意干燥方法的適用性。該類化合物的干燥處理宜采用60℃真空干燥等較為溫和的方法，而不能采用105℃真空干燥或紅外燈干燥的方法，否則容易造成結(jié)晶水的丟失。

2、吸附水的干擾

某些化合物具有很強(qiáng)的吸濕性，在放置過程中或測試過程中易吸附一定的水分，如果元素分析測試前不對樣品進(jìn)行處理，則可能會造成氫元素量的偏高，碳、氮元素量的降低。該類化合物測試時應(yīng)對樣品進(jìn)行干燥處理，且最好避免在陰雨天等環(huán)境濕度較大時進(jìn)行測試。

二、忽視殘留溶劑的影響

樣品中殘留的有機(jī)溶劑，由于量較小，其存在一般不會對元素分析的結(jié)果產(chǎn)生影響，但有時某些有機(jī)溶劑可以與樣品形成溶劑化物，形成較為牢固的結(jié)合。如某含鋁的化合物，在用醇性溶劑進(jìn)行重結(jié)晶時，可以與重結(jié)晶溶劑形成穩(wěn)定的溶劑化物。在進(jìn)行元素分析時，由于殘留溶劑的影響，造成測試結(jié)果與理論值偏差很大。經(jīng)補(bǔ)充，申報單位重新對結(jié)晶溶劑進(jìn)行了研究，改用非醇性溶劑對樣品進(jìn)行了重結(jié)晶處理，消除了溶劑的干擾。

三、測試元素偏少，不能全面反映結(jié)構(gòu)

樣品中所含元素的種類對確證樣品的結(jié)構(gòu)具有重要意義，但常規(guī)的元素分析儀僅能對碳、氫、氮三種元素進(jìn)行分析，對氟、氯、硫、磷、金屬元素進(jìn)行分析時，需采用其他化學(xué)方法。某些申報單位在申報含有上述元素的化合物時，僅對碳、氫、氮三種元素進(jìn)行了測試，未對其他元素進(jìn)行分析，不能全面反映化合物的分子信息，需要進(jìn)一步對這些元素進(jìn)行測試分析以全面反映化合物的結(jié)構(gòu)。

四、用高分辯質(zhì)譜代替元素分析時的問題

高分辯質(zhì)譜法是采用分辨率（M/△M）在10000以上的質(zhì)譜儀對分子離子峰進(jìn)行精確分析，并結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)譜庫檢索，對化合物的分子組成進(jìn)行推測。與元素分析相比，高分辯質(zhì)譜具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確度，且方便快捷，樣品中少量雜質(zhì)的存在也不會對結(jié)果產(chǎn)生影響，因而很多情況下，元素分析可以用高分辯質(zhì)譜來代替。但以下兩種情況下，用高分辯質(zhì)譜代替元素分析應(yīng)慎重：

1、質(zhì)譜圖中無法得到分子離子峰或分子離子峰很小。如支鏈烷烴、醇類化合物等分子離子不穩(wěn)定，往往不出現(xiàn)分子離子峰；醇類容易失水，出現(xiàn)(M-18)+的碎片峰，易把碎片離子分子峰誤認(rèn)為分子離子峰。此時，需要降低質(zhì)譜儀的電子轟擊能量，或采用軟電離的方法獲得分子離子峰。

2、高分辯質(zhì)譜不能全面反映化合物的結(jié)構(gòu)。如有些化合物，可以形成單鹽酸鹽，也可形成二鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)確證的一項(xiàng)重要任務(wù)是確定分子中酸根的數(shù)目。而由于高分辯質(zhì)譜中僅出現(xiàn)游離堿的峰，因而此時不宜用高分辯質(zhì)譜代替元素分析，否則，將不利于化合物全面信息的獲得。